Über die Synthese von Sildenafilcitrat wurde erstmals im Bioorganic berichtet & Medicinal Chemistry Letters, Band 6, S. 1819, 1824, 1996. Das Reaktionsschema ist nachstehend wiedergegeben. Sildenafil wurde in dieser Zeitschrift als berichtet "ein potenter und selektiver Inhibitor der Typ-5-PDE mit Nutzen für die Behandlung von männlicher erektiler Dysfunktion".
Der erste Schritt der Synthese ist die Reaktion eines Diketoesters (1) und Hydrazins zum Pyrazolring. Die regioselektive N-Methylierung des Pyrazols und die Hydrolyse ergeben eine Carbonsäure (3). Verbindung (3) wird dann mit HNO 3 und H 2 SO 4 umgesetzt, um ein nitriertes Produkt zu ergeben. Daran schließt sich eine Carboxamidbildung und die Reduktion der Nitrogruppe an. Die Verbindung (4) wird dann unter basischen Bedingungen acyliert, und dies erzeugt das Pyrazolopyrimidinon (6). (6) wird dann selektiv an der 5'-Position des Phenylrings chlorsulfonyliert. Dies kann dann mit einem Amin zu Sildenafil (7) gekoppelt werden. Die Ausbeute jeder Stufe ist in dem Reaktionsschema angegeben.
Sildenafil ist ein potenter und selektiver Inhibitor der cGMP-spezifischen Phosphodiesterase Typ 5 (PDE5), die für den Abbau von cGMP im Corpus cavernosum verantwortlich ist. Die molekulare Struktur von Sildenafil ähnelt der von cGMP und wirkt als kompetitives Bindeglied von PDE5 im Corpus cavernosum, was zu mehr cGMP und besseren Erektionen führt. [34] Ohne sexuelle Stimulation und damit fehlende Aktivierung des NO / cGMP-Systems sollte Sildenafil keine Erektion verursachen. Andere Medikamente, die nach dem gleichen Mechanismus arbeiten, sind Tadalafil (Cialis) und Vardenafil (Levitra).
Im Jahr 2018 wurde Viagra Connect, eine spezielle Formulierung von Sildenafil, die von Pfizer vertrieben wird, im Vereinigten Königreich ohne Verschreibung [70] zum Verkauf angeboten, um die Verfügbarkeit zu erhöhen und die Nachfrage nach gefälschten Produkten zu verringern.
Die PDE5-Aktivität wird durch einen schnell reversiblen Redox-Schalter moduliert. Die chemische Reduktion von PDE5 verringert die Autoinhibition von Enzymfunktionen; Die allosterische cGMP-Bindungsaktivität ist um das 10-fache erhöht, und die katalytische Aktivität ist erhöht.
Das Interesse an PDEs als molekulare Ziele der Arzneimittelwirkung ist mit der Entwicklung von Isoenzym-selektiven PDE-Inhibitoren gewachsen, die eine potente Inhibierung von ausgewählten Isozymen ohne die Nebenwirkungen bieten, die nichtselektiven Inhibitoren wie Theophyllin zugeschrieben werden. [7] [8]
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